期号:2016年第3期

2型糖尿病患者服用阿利吉伦后的肾脏转归:一项预先设定的、针对ALTITUDE随机对照试验的二次分析

2016-09-25 13:04点击:1375发表评论
作者:Hiddo J L Heerspink, Frederik Persson, Barry M Brenner, Nish Chaturvedi, Patrick Brunel, John J McMurray, Akshay S Desai, Scott D Solomon, Marc A Pfeffer, Hans-Henrik Parving, Dick de Zeeuw

摘要:

背景 ALTITUDE试验的初步结果显示,伴有慢性肾脏病或心血管疾病的2型糖尿病患者,在服用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker,ARB)的基础上联用阿利吉仑后,并未改善其肾脏转归(血清肌酐水平倍增与终末期肾病)。本研究通过预先设定的针对ALTITUDE试验的分析,探究了阿利吉仑对总体患者人群的肾脏转归替代指标以及亚组患者的主要肾脏转归的影响。

方法 在这项双盲、随机、对照的 ALTITUDE试验中,共纳入8561例合并慢性肾脏病或心血管疾病的2型糖尿病患者,按照1:1的比例将患者随机分组,分别在服用ACEI或ARB的基础上加用阿利吉仑(300 mg/d)或安慰剂。根据基线尿白蛋白与肌酐比值及心血管病史进行随机化分层,所有患者和研究者均不知晓治疗分配。平均随访时间为2.6年[四分位距(interquartile range,IQR):2.0~3.2年]。在这项二次分析中,我们对预先设定的蛋白尿阶段转变(如从正常蛋白尿转变为微量蛋白尿,以及从微量蛋白尿进一步转变为大量蛋白尿的过程)的中间肾脏终点以及估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtrationrate, eGFR)的变化率进行了分析。在意向性治疗人群中评估了全部肾脏终点。ALTITUDE试验的主要肾脏复合终点定义为持续血清肌酐倍增、终末期肾病或肾衰竭。ALTITUDE试验已在ClinicalTrials.gov上注册,注册号NCT00549757。

结果 阿利吉仑可显著减缓患者白蛋白尿类别的进展 [ 风险比(hazard ratio,HR)=0.83,95% 可信区间(confidence interval,CI):0.75~0.93],并促进白蛋白尿由较重类别缓解为较轻类别(HR=1.29,95% CI : 1.19~1.39)。加用阿利吉仑组患者的eGFR的年变化率为−3.1 ml/min/1.73 m2/年(95% CI :−2.9~−3.3), 安慰剂组的年变化率为−3.0 ml/min/1.73 m2/年(95% CI :−2.8~−3.2)(p=0.52)。在试验的前6个月,加用阿利吉仑组患者的eGFR变化较安慰剂组更显著[(−2.5 ml/min/1.73 m2,95% CI :−2.9~−2.2) vs.(−1.4 ml/min/1.73 m2,95% CI :−1.7~−1.0);p<0.0001],但随后两组的eGFR变化无显著差异[(−2.8 ml/min/1.73 m2/ 年,95% CI :−3.0~−2.6)vs.(−3.1 ml/min/1.73 m2/年,95% CI :−3.3~−2.8); p=0.068]。在总体患者人群中阿利吉仑治疗后主要肾脏复合终点未见获益,这种情况同样见于不同亚组患者。

结论 在总体患者人群或各亚组患者人群中均未见阿利吉仑存在肾脏硬终点获益,但其能够延缓向微量白蛋白尿及大量白蛋白尿的进展过程,并促进向微量白蛋白尿及正常白蛋白尿的转化。本研究中选择的中间指标是否为较差的临床结局替代指标,以及脱靶效应是否破坏了替代指标与临床结局之间的联系,这些尚需要进一步的研究加以验证。

研究资金来源 诺华公司。

(王紫薇 郭晓蕙 翻译 冯波 审校)


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